Общие принципы и рекомендации по планированию и проведению доклинических и клинических исследований, подтверждению качества биологически аналогичных лекарственных препаратов

А.Н. ВАСИЛЬЕВ, к.б.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., Г.Н. ЕНГАЛЫЧЕВА, к.б.н., Е.В. ГАВРИШИНА, Е.А. ТУТЕР, А.Г. БЕКЕРМАН, Середина экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России
Рассмотрены современные принципы подтверждения биологической аналогичности, представлены рекомендации по проведению необходимых сравнительных исследований, излагается последовательность их проведения, начиная со сравнительного исследования качества и заканчивая разработкой плана фармаконадзора. Определяются особенности, отличающие такие исследования от "стандартных", проводимых при разработке воспроизведенного лекарственного препарата (полученного путем химического синтеза).

В настоящее пора в РФ регуляторные требования к объему исследований качества, эффективности и безопасности биологически аналогичного лекарственного препарата (ЛП) не установлены. Вопросы законодательного закрепления понятия, рекомендаций по порядку проведения исследований и внесения изменений в действующее законодательство вынесены на общественное обменивание мнениями [24].
Обобщив регуляторные документы ВОЗ, США и Евросоюза [1, 3, 13-16], разрешено предложить следующее определение: биологически аналогичный ЛП (биоаналог) - препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с ЛП сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, а выявленные отличия от оригинального препарата не имеют клинической значимости. Биоаналоги не подпадают под определение воспроизведенного ЛП в прошлом всего в силу различий в исходном сырье и технологии производства.
Разработчик нового биологического ЛП может сообщить его "биоаналогичность" препарату сравнения (оригинальному лекарственному препарату), зарегистрированному на основании полного регистрационного досье, содержащего результаты изучения физико-химических свойств, показателей биологической активности, безопасности, фармакокинетики и эффективности на всех этапах доклинических и клинических исследований. Для подтверждения "биоаналогичности" необходимо провести сравнительные исследования [1, 2, 14, 15, 19-23].
Теория "биологически аналогичного ЛП" в целом применима к любому биологическому ЛП. Однако на практике фарт такого подхода при разработке биологического ЛП будет зависеть от возможности - в рамках накопленного регуляторного и клинического опыта - исследовать его свойства и тем самым удостоверить биоаналогичность.
Свойства биологических препаратов, как правило, значительно сложнее поддаются описанию, чем свойства ЛП, полученных химическим путем. Молекулярное строение биологических ЛП достаточно многообразно, охватывая родственные соединения/примеси. Кроме того, такие параметры, как трехмерная структура, численность кислотно-основных вариантов или посттрансляционных модификаций (например, профиль гликозилирования) могут существенно отличаться. В процессе производства эти отличия могут первоначально рассматриваться как "незначительные". Профиль эффективности и безопасности биологически аналогичных лекарственных препаратов в значительной степени зависит от стабильности производственных процессов (могут влиять на молекулярные свойства и быть причиной технологических примесей) и контроля качества.
Стандартный подход, применяемый к воспроизведенным ЛП (подтверждение биоэквивалентности ЛП сравнения путем проведения соответствующих исследований биодоступности), обыкновенно приемлем для ЛП, полученных путем химического синтеза. Исследования сопоставимости с целью подтверждения "биоаналогичности" более применимы в отношении высокоочищенных ЛП, чьи свойства могут быть метко описаны (например, некоторые ЛП, полученные биотехнологическим путем). В отношении других видов биологических ЛП, свойства которых в силу их происхождения сложно обрисовать (как то: биологические субстанции, получаемые методом экстракции из биологических источников и/или в отношении которых имеется ограниченный клинический и регуляторный опыт), использование подхода "биоаналогичности" является затруднительным.
Возможность применения данного подхода зависит от наличия современных аналитических методик, производственных процессов, а также клинического и регуляторного опыта. Биоаналоги, помимо соответствия требованиям, описанным ниже, должны ответствовать общим требованиям, предъявляемым к качеству всех лекарственных препаратов, а также техническим требованиям статей ведущих фармакопей.
В Европейском союзе на нынешний день одобрены руководства по изучению качества, эффективности и безопасности биологически аналогичных ЛП, содержащих:
- рекомбинантный инсулин человека и аналоги инсулина [12];
- соматропин [11];
- рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий момент [4];
- рекомбинантный интерферон альфа [10];
- низкомолекулярные гепарины [9];
- рекомбинантные эритропоэтины [8];
- моноклональные антитела [7];
- рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон [5];
- интерферон бета [6].
Как было сказано выше, для подтверждения "биоаналогичности" на каждом этапе разработки следует проводить сравнительные исследования. Число и объем сравнительных исследований, которые требуются на предрегистрационном этапе, любой раз определяются индивидуально для каждого биоаналога. Выбранный препарат сравнения должен быть оригинальным и зарегистрирован на территории РФ. При невозможности выполнения последнего условия - зарегистрирован за рубежом (с представлением документов и данных, подтверждающих качество, эффективность и безопасность) [13]. Выбранный ЛП сравнения необходимо применять на протяжении всей программы разработки.
Действующее вещество биоаналога по молекулярным и биологическим свойствам должно быть аналогичным действующему веществу ЛП сравнения.
Метод применения и дозы, лечебная форма биологически аналогичного препарата и ЛП сравнения не должны отличаться. Любые отличия необходимо обосновать результатами соответствующих исследований.
Схематичная программа разработки биоаналогов представлена на рисунке 1.
Как представлено на схеме, при успешном завершении текущего этапа подтверждения биоаналогичности следует переход на следующий (зеленая стрелка), в противном случае - возврат на прошлый период (красная стрелка) для установления причин выявленных различий, вплоть до пересмотра производственных процессов.

Качество

Сопоставление на этапе подтверждения качества может проходить с официальной информацией, например, фармакопейными статьями или другими опубликованными научными данными. Однако такое сравнение, будь то фармацевтическая субстанция или готовый ЛП, носит ограниченный нрав и является недостаточным для установления всех имеющих значимость аспектов, необходимых для оценки. Вследствие этого необходимо провести солидный объем сравнительных исследований, чтобы подтвердить, что данный препарат аналогичен препарату сравнения [1, 4-12, 14, 15, 19, 22, 25].
Более того если качественное и количественное содержание вспомогательных веществ у биоаналога совпадает с таковым у ЛП сравнения, при разработке лекарственной формы необходимо провести исследования с целью обоснования состава ЛП. Результаты этих исследований должны подтвердить, что предлагаемый состав отвечает требованиям стабильности, сопоставимости (вспомогательных веществ, растворителей и упаковочного материала) и гарантирует пригодность (как биологической, так и физико-химической) фармацевтической субстанции для предполагаемого медицинского применения.
Может не быть полного соответствия показателей качества биологически аналогичного ЛП качеству ЛП сравнения. Допустимо присутствие незначительных структурных различий в фармацевтической субстанции (например, посттрансляционные модификации), тем не менее такие различия необходимо обосновать. Различия между профилями примесей биологически аналогичного ЛП и препарата сравнения также необходимо обосновать и разобрать в каждом отдельном случае, а в сравнительных исследованиях выказать воздействие параметров качества на эффективность и безопасность.
Таким образом, различия в профилях примесей и существенные различия между родственными соединениями могут влиять на объем доклинических и клинических исследований, которые потребуются для обоснования эффективности и безопасности биологически аналогичного ЛП.
Используя достаточно надежные чувствительные аналитические методики на этапе сравнительного изучения качества, не возбраняется принять результаты, позволяющие снизить объем доклинических и клинических исследований, предусмотренный для оригинальных ЛП.
Этап подтверждения сопоставимой доклинической и клинической безопасности и эффективности может быть начат только следом полного подтверждения качества.
Доклинические исследования
При составлении программы доклинического исследования биологически аналогичного ЛП следует учитывать особенности его биологических свойств, результаты изучения физико-химических и биологических свойств, полученные на этапе подтверждения качества. Комплект исследований конкретного биологически аналогичного ЛП определяется в индивидуальном порядке с учетом анализа возможного влияния вышеуказанных данных на профиль эффективности и безопасности [1, 4-12, 14, 15, 20, 23].
Проект доклинических исследований in vitro и in vivo необходимо соорудить так, чтобы заполучить наибольший объем данных для сопоставления ЛП сравнения и биоаналога, тот, что в дальнейшем будет использоваться в клинических исследованиях. Эти исследования необходимо проводить на клеточных культурах и релевантных видах животных с использованием современных технологий. Если позволяет модель, необходимо изучить следующие параметры (конечные точки):
- клинически значимый фармакодинамический эффект/специфическую биологическую активность. Как правило, рекомендуется провести исследования in vitro связывания с рецептором или исследования в клеточной культуре, результаты которых в большинстве случаев могут быть получены на этапе изучения качества. Также биологическая активность может быть установлена на соответствующих моделях in vivo. При невозможности использования вышеуказанных моделей должно быть представлено научное обоснование предполагаемых причин;
- доклиническую секьюрити по результатам не менее чем одного исследования токсичности при многократном введении, включая токсикокинетический анализ. Исследования иммуногенности должны включать определение титра антител, их перекрестной реактивности и нейтрализующей способности. Длительность исследований должна быть достаточной для выявления значимых различий в токсичности и/или иммунологических реакциях между биологически аналогичным ЛП и препаратом сравнения;
- рекомендуется также проводить штудирование местной переносимости (способ введения должен подобать таковому в планирующемся клиническом исследовании и в инструкции по применению оригинального ЛП) в рамках исследования токсичности при многократном введении.
Если по результатам сравнительных исследований токсичности при многократном введении различий не выявлено, то проводить дополнительные токсикологические исследования (в т. ч. фармакологическая безопасность, острая токсичность, репродуктивная токсичность, мутагенность и канцерогенность), как правило, не требуется.

Клинические исследования

Программа клинических исследований зависит от имеющихся регуляторных и клинических данных о биологическом ЛП сравнения и заявляемых показаний к применению. Если неповторимый ЛП зарегистрирован более чем по одному показанию к применению, как правило, следует засвидетельствовать эффективность и безопасность биоаналога по каждому заявленному показанию к применению. В определенных ситуациях допускается обосновать и экстраполировать терапевтическую аналогичность, подтвержденную для одного показания, на остальные. Обоснования будут зависеть от таких факторов, как клинический опыт, доступные литературные данные, существование единого механизма действия или рецептора, опосредующего эффективность по всем показаниям к применению. Необходимо также учитывать возможные различия по безопасности, которые могут отслеживаться в разных подгруппах пациентов [1, 4-12, 14, 15, 20, 23].
Сравнительные клинические исследования рекомендуется проводить с исследуемым ЛП, полученным с помощью совсем усовершенствованного процесса производства и планируемым к введению в цивильный оборот. Любые отклонения от этой рекомендации необходимо обосновать.
Сравнительные клинические исследования проводятся поэтапно, начиная с исследований переносимости, фармакокинетики и/или фармакодинамики, с последующим проведением сравнительных исследований эффективности и безопасности.
При планировании исследований переносимости и фармакокинетики необходимо учитывать особенности биологических свойств изучаемых препаратов. Дизайн исследования не должен основываться на стандартных подходах по изучению биоэквивалентности химически синтезированных лекарственных препаратов, т. к. аналогичность по степени абсорбции/биодоступности - не один представляющий заинтересованность показатель. Более того, необходимо изучить различия между профилями элиминации, т. е. клиренс и терминальный отрезок времени полувыведения. Должны быть изучены фармакокинетика однократной и многократной дозы и фармакокинетические параметры в равновесном состоянии. Классические исследования с перекрестным дизайном для белков с длительным периодом полувыведения (например, моноклональные антитела, пэгилированные белки и др.) неприемлемы. Критерии клинической сопоставимости в отношении любых фармакокинетических параметров необходимо анализировать с клинических позиций с учетом всех доступных данных об эффективности и безопасности исследуемого ЛП и препарата сравнения.
Отбор фармакодинамических маркеров должен основываться на их способности удостоверять терапевтическую эффективность ЛП. Фармакодинамический результат необходимо сравнивать в популяции, в которой лучше всего могут проявиться возможные различия. Необходимо обосновать дизайн и продолжительность исследований. Совмещенные фармакокинетические/фармакодинамические исследования могут вручить ценную информацию о зависимости между экспозицией и эффектом. Выбранная доза должна находиться на отрезке косой "доза-эффект" с максимальным приростом эффекта. Рекомендуется проводить исследования по изучению различных доз.
Для подтверждения клинической сопоставимости биоаналога и препарата сравнения, как правило, необходимы сравнительные клинические исследования. Руководствуясь, главным образом, клиническими данными, необходимо загодя определить и обосновать границы клинической сопоставимости, установить популяцию и габарит выборки для анализа. В некоторых случаях могут очутиться достаточными фармакокинетические/фармакодинамические исследования, для этого должны быть соблюдены все нижеперечисленные условия:
- фармакокинетика ЛП сравнения неплохо изучена;
- имеются достаточные данные о фармакодинамических свойствах ЛП сравнения, включая сведения о связывании с рецептором-мишенью и наличии внутренней активности;
- описана подневольность между дозой (экспозицией) и эффектом ЛП сравнения (терапевтическая кривая "концентрация-эффект");
- существует один и более фармакодинамический маркер в качестве суррогатного критерия эффективности, а зависимость между дозой (экспозицией) ЛП и суррогатным маркером славно изучена. Фармакодинамический маркер считается суррогатной конечной точкой эффективности, если трансформирование содержания маркера, обусловленное терапией, во многом позволяет втолковать модифицирование клинического исхода (например, абсолютное содержание нейтрофилов для оценки влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и раннее понижение вирусной нагрузки при хроническом гепатите C для оценки влияния интерферонов альфа).
Если для обоснования сопоставимости биологических ЛП с целью выявления возможных различий использовались фармакокинетические/фармакодинамические исследования, необходимо скрупулезно предуготовлять соответственный диапазон доз. Также необходимо заблаговременно установить и обосновать границы клинической сопоставимости фармакокинетических и фармакодинамических параметров.
Фармаконадзор
Для выявления всех возможных различий данных предрегистрационных клинических исследований, как правило, недостаточно. Вследствие этого на пострегистрационном этапе необходимо осуществлять непрерывное слежение за клинической безопасностью биологически аналогичного ЛП, включая регулярную оценку соотношения ожидаемой пользы и возможного риска [17, 18].
Некоторые различия между биологически аналогичными ЛП разных производителей могут проявиться потом накопления достаточного опыта их клинического применения, оттого для выявления возможных клинически значимых различий необходимо снабдить надлежащий фармаконадзор. Следует спроектировать план управления рисками (план фармаконадзора), в котором необходимо описать как риски, выявленные в процессе разработки, так и потенциальные. В плане управления рисками необходимо учитывать требования к мониторингу безопасности, которые предъявлялись к ЛП сравнения или ко всей фармакотерапевтической группе.
Особое чуткость при разработке плана управления рисками следует уделить изучению иммуногенности. У некоторых пациентов могут образовываться антитела в клинически значимых концентрациях. Иммунный реакция от препарата к препарату может различаться, что связано с множеством факторов, влияющих на иммуногенный потенциал (например, натура действующего вещества, родственные соединения и/или технологические примеси, вспомогательные вещества и стабильность, тракт введения, порядок дозирования и целевая популяция пациентов). Факторы, обусловленные особенностями пациента, могут носить как наследственный (например, непереносимость нормальных эндогенных белков), так и приобретенный характер (например, иммунодепрессия, обусловленная заболеванием или сопутствующей терапией). Также имеются значительные межиндивидуальные различия в иммунном ответе, обусловленные различиями в классах антител, аффинностью и специфичностью. Нейтрализующие антитела напрямую нарушают фармакодинамический эффект, а любые другие связывающие антитела могут повлиять на фармакокинетику. Потому необходимо справить данные от достаточного количества пациентов, чтобы дать оценку вариабельность иммунного ответа.
На основании результатов исследований у животных, как правило, нереально предугадать иммунный отклик у человека. Для оценки иммуногенности необходимы оптимальная стратегия выявления антител, отображение наблюдаемого иммунного ответа, а также оценка корреляции между наличием антител и фармакокинетикой или фармакодинамикой, значимой для клинической эффективности и безопасности. Необходимо особняком оценивать риск иммуногенности по различным показаниям к применению.
В связи с непредсказуемостью возникновения иммуногенности и частоты ее встречаемости необходимы результаты долгосрочного мониторинга антител, осуществляемого сквозь определенные промежутки времени. Если препарат вводится длительно, на предрегистрационном этапе необходимо представить данные, полученные не менее чем за 12 месяцев.
Во всех протоколах клинических исследований необходимо предусматривать разбор на антитела и учитывать образ иммуногенности в возникновении некоторых нежелательных явлений, включая гиперчувствительность, инфузионные реакции, аутоиммунные нарушения и снижение эффективности.
Литература
1. Similar biological medicinal products (CHMP/437/04) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
2. Committee for medicinal products for human use. June 2006. Plenary meeting. Monthly report (EMEA/222629/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2009/10/WC500006362.pdf (дата обращения: 30.01.2013).
3. CMDh Questions & Answers Biologicals (CMDh/269/2012, Rev0) // Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human [официальный сайт]. URL: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Questions_Answers/CMDh-269-2012-Rev0-2012_10.pdf (дата обращения: 30.01.2013).
4. Guidance on Similar Medicinal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
5. Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone (CHMP/BMWP/671292/2010) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/11/WC500117986.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
6. Similar biological medicinal product containing recombinant interferon beta (CHMP/BMWP/652000/20100) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/01/WC500120652.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
7. Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
8. Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/08 Corr.) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
9. Similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins (EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
10. Non-clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon alpha (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003930.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
11. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues - Guidance on similar medicinal products containing somatropin (EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
12. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues - Guidance on similar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
13. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и Ко, 2013. 376 с.
14. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs) (WHO/BS/09.2110) // World Health Organization [официальный сайт]. URL: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf (дата обращения: 31.07.2012).
15. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (Draft Guidance) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf (дата обращения: 27.06.2012).
16. Directive 2001/83/EC of The European Parliament and of The Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // OJ L 311. 28.11.2001. P. 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_cons2009_en.pdf. (дата обращения: 29.11.2011)
17. Pharmacovigilance for medicinal products for human use // VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf (дата обращения: 26.06.2012).
18. Guideline on good pharmacovigilance practices: Module VIII - Post-authorisation safety studies (EMA/330405/2012) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129137.pdf (дата обращения: 17.06.2012).
19. Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant DNA technology // WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Geneva, World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series No. 814). URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/41100/1/WHO_TRS_814.pdf (дата обращения: 30.06.2011).
20. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf (дата обращения: 12.02.2013).
21. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6(R1) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
22. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
23. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf (дата обращения: 12.08.2012).
24. Законопроект "О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации" // Министерство здравоохранения Российской Федерации [официальный сайт]. URL: http://rosminzdrav.ru/health/remedy/159 (дата обращения: 12.06.2013)
25. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Q5E) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf (дата обращения: 17.12.2012). Файл: Загрузить (141 кбайт)
Ключевые слова: биологически аналогичный лечебный препарат, биоаналог, система "биоаналогичности", принцип сопоставимости, своеобычный лекарственный препарат сравнения, сравнительные исследования качества, сравнительные доклинические исследования, сравнительные к
Комментариев: [0] / Оставить комментарий
27 Nov 2014 20:05:36

Сторонников европейского курса в Молдавии лишили оппонента на выборах

РБК Сторонников европейского курса в Молдавии лишили оппонента на выборах РБК Правительство Лянкэ обещает придерживаться этого курса и расширять его, не отказываясь при этом от взаимодействия со странами СНГ и Россией. Европейское будущее обещает гражданам и Демократическая партия Мариана Лупу, а лидер Либеральной партии Михай Гимпу в ... ПОЛИТИКА: МОЛДАВИЯ-ВЫБОРЫ-ОППОЗИЦИЯ ЦИК планирует в среду снять партию Усатого с выборов
27 Nov 2014 19:20:17

Молдова передумала вступать в НАТО

ДеПо Молдова передумала вступать в НАТО ДеПо Напомним, что в сентябре из-за событий в Украине представители либеральной партии Молдовы выступили с предложением вынести на повестку дня парламента вопрос об отказе страны от конституционного нейтралитета. После этого министр иностранных дел РФ Сергей Лавров ...
27 Nov 2014 19:06:26

Находящиеся в России граждане Молдавии смогут проголосовать на выборах в парламент страны

РИА Новости Находящиеся в России граждане Молдавии смогут проголосовать на выборах в парламент страны ИТАР-ТАСС Несмотря на большое количество претендентов, согласно социологическим исследованиям, шансы преодолеть 6-процентный избирательный порог есть лишь у Демократической партии Молдовы, Либерально-демократической партии Молдовы, Либеральной партии , Партии ... Парламентские выборы в Молдавии определят геополитический выбор страны
27 Nov 2014 16:19:16

Профилактика болезней сердца и сосудов. Задайте вопрос кардиологу

Аргументы и факты Профилактика болезней сердца и сосудов. Задайте вопрос кардиологу Аргументы и факты Вероятно, описание кардиограммы звучит так: Ритм синусовый, правильный, ЧСС 66-74 в мин. Нормальное положение электрической оси сердца. Гипертрофия левого предсердия и левого желудочка. Синдром преждевременной реполяризации желудочков . Заключение ЭКГ это не ...
27 Nov 2014 12:32:21

Игорь Додон: Молдова Европе не нужна, нужен кусок земли для НАТО

Аргументы и факты Игорь Додон: Молдова Европе не нужна, нужен кусок земли для НАТО Аргументы и факты Это 3 партии, которые были у власти до сих пор: Либеральная партия Михая Гимпу, Либерально-демократическая партия Влада Филата, Демократическая партия Лупу Плахотнюка. А также три оппозиционных: партия коммунистов Владимира Воронина, социалисты Додона и, ...
14 Nov 2014 20:40:50

Киртоакэ возвращен в избирательный список ЛП

Mail.Ru Киртоакэ возвращен в избирательный список ЛП Mail.Ru В этой избирательной кампании мы, конечно же, выступаем за продолжение правления проевропейского альянса, несмотря на то, что ЛП пришлось пройти через ряд неприятных событий. Мы обращаемся к избирателям с призывом голосовать за нас и за европейский курс Республики ... Дорин Киртоакэ оставляет город на Нистора Грозаву и включается в предвыборную борьбу за европейское будущее страны Дорин Киртоакэ опять решил стать депутатом
02 Nov 2014 16:18:45

«Гедеон Рихтер» не собирается приостанавливать поставки ЛП в Россию

Гедеон Рихтер не собирается приостанавливать поставки ЛП в Россию E-News: новости Украины и мира В ряде СМИ появилась информация о готовности некоторых иностранных фармпроизводителей значительно сократить или приостановить производство лекарств из списка ЖНВЛП. Так, один из производителей ЛП в газете Ведомости завил, что это решение связано с ...
01 Nov 2014 14:12:08

ЛП заявила о необходимости создать на границе с Румынией совместные таможенные пункты

Информационный портал 31 Октября MOLDOVAinform . Вице-председатель Либеральной партии Молдовы Валерий Мунтяну заявил что на границе с Европейским союзом необходимо создать совместные таможенные пункты, сообщила пресс-служба политсилы. По его словам это позволит создать единую ...
31 Oct 2014 16:25:49

ОДОБРЕН К ПРИМЕНЕНИЮ ЛП ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ

ОДОБРЕН К ПРИМЕНЕНИЮ ЛП ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ Московские аптеки (подписка) Компания "AbbVie Россия" сообщает о регистрации нового показания препарата Хумира (адалимумаб) лечение болезни Крона у детей от 6 лет. Ранее препарат в России был доступен для лечения только взрослых пациентов с болезнью Крона. Болезнь Крона (БК) тяжелое, ...
29 Oct 2014 16:59:46

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛП И ПОРЯДОК ВЫДАЧИ РАЗРЕШЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛП И ПОРЯДОК ВЫДАЧИ РАЗРЕШЕНИЯ Московские аптеки (подписка) Минздрав России выставил на общественное обсуждение ведомственный приказ "О внесении изменений в порядок выдачи разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденный приказом Министерства ...

Keywords:

лп, лп сравнения, аналогичного лп, биологических лп, лп препарата, биологического лп, лп полученных, препарата лп, лп суррогатным, лп целью